Als Sohn und Schüler von Gil de Siloé war Diego ebenfalls Bildhauer. Seine Fähigkeiten im Bereich der Architektur fanden jedoch mehr Anerkennung und Beachtung. Er leistete viel beim Übergang der Gotik in die Renaissance.

Er lernte sein Handwerk in Italien, wo er zusammen mit Bartolomé Ordóñez arbeitete und ein Hauptvertreter des plateresken Stils in Spanien wurde. 1519 kehrte er nach Burgos zurück, wo er an verschiedenen Kirchen arbeitete.

Sein Meisterwerk, die Kathedrale von Granada, die 1528 erbaut wurde, stellt eines der beeindruckensten Beispiele für den plateresken Stil dar. Ein anderes seiner gefeierten Werke ist die Goldene Treppe (Escalera Dorada) in der Kathedrale von Burgos.